神経細胞への向精神薬の作用

向精神薬(抗うつ、抗精神、睡眠薬、抗不安薬)

0.はじめに

向精神薬は、脳内の神経細胞間にあるシナプス間隙に作用し、モノアミン等神経伝達物質の分泌量を調整することで精神状態の安定化をする薬です。
向精神薬の種類によって、作用する神経系統、神経伝達物質の種類、作用方法が異なります。
本ページでは、向精神薬でよく使用されるGABA,モノアミン系の神経伝達物質を中心に働きをみていきましょう。

         神経細胞への向精神薬の作用概略図

1.神経伝達物質の経路

脳内には網の目のように中枢神経が張り巡らされていますが、神経伝達物質の種類によって神経系統が分かれています。
ここではモノアミン(ドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリン)についてみていきます。

1.1  ドーパミン神経系統

ドーパミン神経は統合失調症やパーキンソン病などに関わる神経系統です。

黒質など脳の中心部から、下記4つの神経系統に分かれて脳内に情報が伝搬します。

中脳辺縁系 →幻覚・妄想など陽性症状
中脳皮質系 →陽性症状・陰性症状
黒質-線条体系 →パーキンソン病はここのドーパミン量が減少することで起こる。抗精神薬でこの部分のドーパミンを抑制されることで錐体外路症状(手足が震える、目が上を向く、舌がでたままになる、じっとしていられない等運動障害)が起こる
下垂体漏斗系 →プロラクチンなどのホルモンバランスの調整。特に女性に関わる

統合失調症の発症原因は分かっていませんが、中脳辺縁系のドーパミン分泌異常の機能を原因とする「ドーパミン仮説」に基づいて投薬治療が行われています。
統合失調症には陽性、陰性反応が見られるのが特徴ですが、「幻覚、幻聴」といった陽性反応は中脳辺縁系、「感情、意欲低下」の陰性反応は中脳皮質系が関わっているとされ、陽性反応を抑えるためドーパミンを抑制させる作用の薬である抗精神薬が使われます。

しかし、一方で、抗精神薬は他の関係のないドーパミン神経にまで作用し副作用を起こしてしまいます。特に、黒質線条体経路の神経への作用は、アカシジア、ジスキネジア、ろれつが回らなくなる、手が震えるといったパーキンソン病に似た症状を引き起します。
医師によっては関係のない普通のうつ病的症状でも処方されることがあるので、注意が必要です。

1.2  セロトニン神経系統

うつ病に関わるとされるセロトニン神経の細胞体の大部分は脳幹にある「縫線核」に集中し、ここから脳内の広い範囲にわたって情報が伝わっていきます。ただし、縫線核外にもセロトニン神経の細胞体は存在し、縫線核にはセロトニン神経以外の神経細胞も存在しています。グルタミン酸やGABAなど他の伝達物質がセロトニン神経に含まれる、又は伝達物質として用いられることも示唆されています。

1.3  ノルアドレナリン神経系統

ストレスの多い出来事によって動かされた多数の生理学的変化は脳幹にある「青斑核」と呼ばれる神経核の活動で引き起されます。この核は脳のほとんどのノルアドレナリン経路の起源となり脳全体へ伝わっていきます。

青斑核は、生命上の危険を察知するとノルアドレナリンを放出し、視床下部へとその危険信号を送ります。その情報をキャッチした視床下部は、心臓、血管、汗腺などに反応を伝えます。

パニック発作は危険もないのに、これらの神経系統が誤動作を起こして起るものと考えられています。

2.神経細胞の受容体(レセプタ)の種類

神経細胞図

神経細胞間の情報のやりとりは、神経細胞間のシナプス間隙における神経伝達物質のやりとりで行いますが、受け手の細胞体は「受容体(レセプタ)」で神経伝達物質を受け取るとNaイオンなどを細胞内に取り込み電気信号に変換します。
この受容体は神経伝達物質の種類によっていくつかの構造の異なるタイプがあり、それぞれ違った役割と名称をもっています。

受容体種類の数特記
GABA受容体GABAA、GABAB,GABACの3種類の受容体が存在する

睡眠薬、抗不安薬 で制御

ベンゾジアゼピン薬
非ベンゾジアゼピン薬はGABAAに作用する

ドーパミン受容体D1~D5の5種類の受容体が存在する

・ 抗精神薬で制御

D2受容体に作用する

セロトニン受容体

11種類の受容体が存在する
5-HT1(5-HT1A,5-HT1B,5-HT1D)
5-HT2(5-HT2A,5-HT2B,5-HT2C)
5-HT3
5-HT4
5-HT5
5-HT6
5-HT7

抗うつ薬で制御

・うつに影響するのは5-HT1
(NaSSAは選択的に5-HT1のみに作用)
・非定型抗精神病薬では5-HT2A阻害として使われる

アドレナリン
受容体
 α(α1、α2)、β(β1、β2)の4種類存在する。

抗うつ薬で制御

アドレナリン、ノルアドレナリンが作用する。
NaSSAではα2受容体に作用しノルアドレナリン分泌促進する

 神経細胞の受容体の種類

受容体

3.向精神薬のシナプス間隙での作用

向精神薬は受容体やトランスポートに作用することで神経細胞間の電気情報を増幅、あるいは抑制し精神状態をコントロールする薬です。

3-1.睡眠薬、抗不安薬・・・γアミノ酪酸(GABA)

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睡眠薬はベンゾジアゼピン、非ベンゾジアゾピン系の薬が処方されていますが、GABA受容体のみに作用します。GABA受容体はα1、β2、γ2といった構成でできており、GABAとベンゾジアゼピン(BZD)が結合するサイトが存在します。               GABA受容体構造

GABA受容体のGABAサイトにGABAが結合するとCl-チャネルが開き、Cl-が取り込まれて電気信号が流れていきます。
BZDサイトにベンゾジアゼピンが結合すると、Cl-チャネルが開いた状態が維持されるためにCl-イオンが多く取り込まれやすくなります。
つまり、睡眠薬を使用すると流れる電気信号が増幅されるため睡眠効果が高まるというわけです。

GABA受容体

3-2.抗精神薬・・・ドーパミン

統合失調症ではドーパミンが過剰に分泌されているため、抑制させるために抗精神薬を使用します。
この場合は、D2受容体を阻害することで受容体にドーパミンが当たらないようにし、流れる電気信号を低下させます。

抗精神薬作用

3-3.抗うつ薬・・・セロトニン、ノルアドレナリン

抗うつ薬では主にセロトニン、ノルアドレナリンの分泌を促進および、シナプス間隙のセロトニン濃度を高めることで受容体に当たる確率を高めます。

・三環、四環系
・SSRI(選択的セロトニン再取り込み阻害薬)
・SNRI(セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)

SSRIはセロトニン神経に作用する薬です。
シナプス小胞から放出されたセロトニンはシナプス間隙に飛び出した後、トランスポーターにより回収され再び小胞に戻ります。

SSRIではトランスポーターを封じ込めることで回収を阻害し、セロトニンをシナプス間隙に溜め込むこみます。
その結果、シナプス間隙はセロトニン濃度が高まり、受容体に当たる頻度を高まるため、流れる電気信号が増幅されます。

SNRIではセロトニンだけでなく、ノルアドレナリンにも同じように働く作用のある薬です。

三環、四環系は古い世代のものでセロトニン、ノルアドレナリンの再取り込を阻害するものですが、副作用が強いのであまり使用されません。

SSRI

・NaSSA(ノルアドレナリン作動性、特異的セロトニン作動性抗うつ薬)

NaSSAはSSRI,SNRIと異なった作用の新しい薬です。
セロトニンとノルアドレナリンに作用し増幅させます。

ルアドレナリンのα2受容体は分泌のブレーキの役割をしていますが、これを阻害することで分泌を高めます。

一方、セロトニンは多くの種類の受容体がありますが、うつに影響するのは5-HT1受容体のみで、他の受容体を阻害することで5-HT1の電気信号を増幅し、うつに対する効果を高めます。

Nassa

4.まとめ

神経伝達物質の種類により神経系統が分かれ、それぞれ異なる受 容体と役割があります。向精神薬は受容体やトランスポートに作用することで神経伝達物質をコントロールし神経の情報伝達と精神状態を変化させます。

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